過去二十年，中國(guó)缺血性腦血管病臨床研究實(shí)現(xiàn)了從無到有，從起步到引領(lǐng)的跨越式發(fā)展。6月14日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授團(tuán)隊(duì)的研究成果“缺血性腦血管病再灌注治療創(chuàng)新藥物與方法”入選2024年度中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展。該研究成果實(shí)現(xiàn)了中國(guó)溶栓治療的突破，面向人民生命健康需求，向徹底解決溶栓治療難題邁出堅(jiān)實(shí)的一步。

其中，王擁軍教授團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的“TRACE系列研究”成果閃耀國(guó)際頂刊，為急性缺血性卒中再灌注治療帶來重要突破。其核心藥物替奈普酶的自主研發(fā)和成功應(yīng)用，更體現(xiàn)中國(guó)生物藥實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵核心技術(shù)“自立自強(qiáng)”。“中國(guó)方案”得到國(guó)際廣泛認(rèn)可，這也體現(xiàn)了中國(guó)在全球卒中研究領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位不斷增強(qiáng)，尤其是在影響循證實(shí)踐和指南制定方面做出了重要貢獻(xiàn)（BMJ評(píng)價(jià)）。

輕型卒中是臨床癥狀輕微、僅呈現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的卒中。據(jù)中國(guó)國(guó)家卒中登記（CNSR）的相關(guān)數(shù)據(jù)，我國(guó)過去十余年卒中患者的基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分正在逐漸降低（中位數(shù)評(píng)分由4分降至3分），就診時(shí)表現(xiàn)為輕型卒中的比例逐漸上升，超過一半（從43.1%升至51.7%）1，可見我國(guó)輕型卒中疾病負(fù)擔(dān)有增加趨勢(shì)。除以上所述，我國(guó)輕型卒中的管理還面臨諸多挑戰(zhàn)：

●?輕型卒中的重視度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，近半數(shù)患者不能及時(shí)到院治療。CNSR亞組分析顯示，在6263例輕度卒中患者中，僅55%的患者在發(fā)病24h內(nèi)就診²，大多數(shù)患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。

●?輕型卒中患者接受靜脈溶栓的比例較低。受限于就診時(shí)較輕的癥狀，溶栓獲益空間小以及擔(dān)心溶栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)僅約1/5的輕型卒中急性期患者接受靜脈溶栓治療，我國(guó)更偏向保守治療，對(duì)應(yīng)比例更低³。

●?盡管癥狀較輕，但輕型卒中的發(fā)病率和短期復(fù)發(fā)率均較高，早期病情易加重。研究顯示，在72h內(nèi)，約4%~10%的輕型卒中患者會(huì)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（END），在合并大血管閉塞的患者中，其發(fā)生率甚至高達(dá)39%³。

●?輕型卒中患者的長(zhǎng)期預(yù)后堪憂。研究顯示，近1/3的輕型卒中患者90天預(yù)后不良；CNSR數(shù)據(jù)分析顯示，我國(guó)輕型卒中患者1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率為13.2%，病死率為6.3%，均偏高^1,3。

研究發(fā)現(xiàn)，輕型卒中的靜脈溶栓治療率不足2成，可能的原因?yàn)榫驮\時(shí)癥狀較輕、不明確溶栓獲益的患者特征以及擔(dān)心溶栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)。而此前，關(guān)于輕型卒中到底要不要溶栓，也一直是臨床上存在爭(zhēng)議的問題。目前，該問題已經(jīng)得到了解答。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組于2025年5月8日發(fā)表的《輕型卒中臨床診療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）》推薦¹：

TEMPO-2研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、前瞻、開放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)、隨機(jī)對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)，旨在探索發(fā)病12小時(shí)內(nèi)，0.25mg/kg的替奈普酶在顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞所致輕型卒中（NIHSS≤5分）的有效性和安全性，主要結(jié)局終點(diǎn)事件是90天時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)到發(fā)病前狀態(tài)。該研究提前終止。在2015年4月27日至2024年1月19日期間，共招募了886例患者，454例被分配至對(duì)照組（僅接受非溶栓的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療），432例被分配至靜脈注射替奈普酶組。意向性分析結(jié)果顯示，對(duì)照組中有75%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，替奈普酶組達(dá)到主要終點(diǎn)的比例為72%（RR=0.96,95%CI 0.88-1.04）。兩組在主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)上均無顯著差異，但值得注意的是，替奈普酶組NIHSS評(píng)分為0的患者多于對(duì)照組（57% vs. 50%，RR=1.16,95%CI 1.02-1.31）；在有明確閉塞證據(jù)且在4-8h內(nèi)行CT血管造影的患者亞組中（515例），替奈普酶組的總體再通率顯著更高（48% vs. 22%，P=0.0001）；對(duì)于大血管閉塞患者，替奈普酶組的再通率顯著高于對(duì)照組（48% vs. 13%，P=0.0005）。

值得注意的是，該研究也存在一些局限性：

①僅10%的患者為大血管閉塞，更多的患者為中度血管閉塞（M2、ACA及其遠(yuǎn)端）。

②TEMPO-2試驗(yàn)中的大多數(shù)患者在同意參與研究時(shí)并無致殘癥狀。

③由于研究歷時(shí)9年多，這期間輕型卒中的標(biāo)準(zhǔn)抗栓方案已有所變化，尤其替奈普酶組沒有記錄雙抗的使用率，這些混雜因素都有可能影響90天功能結(jié)局的數(shù)據(jù)。

漫漫9年，TEMPO-2的研究結(jié)果為輕型卒中患者的治療方式的選擇提供了證據(jù)，同時(shí)也為我們帶來了更多思考。

TRACE-4是針對(duì)中國(guó)輕型卒中患者替奈普酶治療迄今樣本量最大的研究。該研究是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授發(fā)起的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)中國(guó)替奈普酶（0.25 mg/kg）溶栓治療與指南指導(dǎo)下的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，在發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)輕型缺血性卒中（NIHSS≤5分且存在持續(xù)性的單側(cè)肢體無力或語(yǔ)言癥狀）中的有效性和安全性。研究主要療效終點(diǎn)為90天mRS評(píng)分0-1分患者比例，主要安全性終點(diǎn)為36h癥狀性顱內(nèi)出血（ECASSIII定義）。

該研究于2023年10月在組長(zhǎng)單位進(jìn)行科研立項(xiàng)，2025年7月正式啟動(dòng)入組，預(yù)計(jì)于2026年11月結(jié)束，期待該研究結(jié)果的公布為輕型缺血性卒中患者溶栓治療提供高質(zhì)量的循證證據(jù)。

總結(jié)

輕型卒中絕非“輕癥”，其高患病率、低治療率及不良預(yù)后構(gòu)成了嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。隨著《輕型卒中臨床診療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）》的發(fā)布，為臨床實(shí)踐提供了清晰的指引：對(duì)于發(fā)病4.5h內(nèi)的急性致殘性輕型卒中，推薦進(jìn)行靜脈溶栓治療（A級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）¹。

作為新一代溶栓藥物，替奈普酶憑借其獨(dú)特的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)（如高纖維蛋白特異性、單次推注給藥）展現(xiàn)出應(yīng)用潛力。NOR-TEST和AcT試驗(yàn)提示其療效和安全性與阿替普酶相當(dāng)；TEMPO-1研究進(jìn)一步提示其對(duì)合并大血管閉塞的輕型卒中患者安全可行且血管再通率高；而TEMPO-2研究提示：對(duì)于非致殘性顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞所致輕型卒中患者，替奈普酶靜脈溶栓未能帶來總體獲益。

未來的研究，尤其是正在進(jìn)行中的TRACE-4研究，將聚焦于替奈普酶在急性輕型缺血性卒中患者中的價(jià)值。期待該研究能為輕型卒中的臨床管理提供更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)基礎(chǔ)，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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【聲明】

2、本資料僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考，非產(chǎn)品推薦依據(jù)，也不應(yīng)被視為診療建議。